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雌激素受体β基因在生理中的作用和机制
发布时间:2020-01-05 22:50

  摘 要: 雌激素受体β(estrogen receptor β, ERβ)是经典的核受体,属于核受体超家族成员。在体内起着重要的生物学作用,参与众多生理和病理活动,是多种癌症、心血管疾病、肥胖症、哮喘等药物的开发靶点,其特殊的药理活性可为众多的疾病带来更佳的治疗方案。现从ERβ的基因结构特征,生理、病理作用,作用机制及其未来的研究展望进行综述。

  关键词: 雌激素受体β; 结构特征; 作用机制; 生理作用; 病理作用;

  Abstract: Estrogen receptor β(ERβ) is a classical nuclear receptor and belongs to the nuclear receptor superfamily. It participates in a variety of physiological and pathological activities in the body. It is an important target for a variety of cancers, cardiovascular diseases, obesity and asthma. Its unique pharmacological function provides better treatment options for many diseases. The genetic structure, mechanism of action, physiological effects, pathological effects and future research prospects of ERβ will be summarized in this review.

  Keyword: estrogen receptor β; structural characteristics; mechanism of action; physiological action; pathological effect;

  雌激素(estrogen)是多种靶组织生长和分化的关键调节因子,具有广泛而重要的生理作用,其不仅促进雌性动物第二性征发育及性器官的成熟,还具有抗氧化、抗炎症、抑制肿瘤生长和保护心血管系统等作用。雌激素通过与雌激素受体(estrogen receptor,ER)特异性结合而起作用,雌激素受体是配体依赖的转录调节因子,属于核受体超家族成员[1]。近年来研究发现雌激素受体存在于细胞膜、细胞质、细胞核中,可分为两大类:一类是经典的核受体,位于细胞核内,通过调节特异性靶基因的转录而发挥“基因型”调节效应,主要包括ERα和ERβ;第二类是膜性受体,通过第二信使间接地发挥转录调控作用,主要包括经典的核受体膜性成分以及属于G蛋白偶联受体家族的GPER1(GPR30)、Gαq-ER和ER-X。其中ERβ较为特殊,它既存在于细胞核内,也存在于细胞膜、线粒体中。20世纪60年代初,Elwood Jensen及其同事首次报道了雌激素结合受体蛋白的存在,该受体蛋白的cDNA也在20世纪80年代中期被科学家克隆出来,并被命名成ERα[2]。ERα在很长的一段时间里被认为是雌激素唯一存在的受体,因此,当时有很多的生理现象无法解释。1996年,Kuiper等[3]从大鼠的前列腺中克隆出另一种新的雌激素受体,命名为ERβ。与ERα的广泛分布不同,ERβ仅在卵巢、肾脏组织、脑组织、结肠等中表达较高水平的m RNA[4]。ERα与ERβ在结构上有高度的同源性,但在编码基因、组织分布和在各组织中的表达明显不同,尤其是与配体结合后产生的生理学效应也不同[5]。相比于ERα,ERβ在治疗癌症、心血管疾病、哮喘等应用中具有更重要的作用。本文将讲述ERβ的基因结构特征,ERβ基因在生理中的作用和机制以及未来的研究方向。

  1、 ERβ的基因结构特征

  人的ERβ基因位于染色体14q23.2,有8个外显子,编码成一个由530个氨基酸组成的蛋白质[6]。ERβ是核受体超家族的成员,与该家族的其他成员结构相似,含有五个可区分的区域,分别被命名为A/B、C、D、E/F域,其结构域如图1所示[7]。处于N末端的是A/B结构域,是最易变的区域。人的ERα和ERβ在该区域的氨基酸同源性小于20%,表明该结构域可能对靶基因的ER亚型有特异性作用。在A/B区域中有一个转录激活功能区1(activation function 1,AF1)和NH2末端域(NH2-terminal domain,NTD),它是非配体依赖性的,通过与基础转录因子、辅助激活因子以及其他转录因子的相互作用,起到启动和激活靶基因的作用。中心C区域是一个DNA结合区(DNA binding domain,DBD),其参与DNA的特异性结合和受体二聚化。该区域是一个富含碱性氨基酸和半胱氨酸的高度保守区,95%的氨基酸具有同源性。D结构域是多变铰链区(hinge region),在DBD与配体结合区域(ligand binding domain,LBD)之间起柔性铰链的作用,其可使受体弯曲、翻转或者改变构象从而形成受体二聚体。D区中还包括具有稳定DNA结合作用的核定位信号(nuclear localization signal,NLS)。Ε结构域即配体结合区域LBD,ERα和ERβ基因的氨基酸在该区域具有55%的一致性。LBD中含有激素依赖的激活功能区2(activation function 2,AF2),其对配体结合和受体二聚化具有重要意义。ERα和ERβ的配体结合区域具有非常相似的三维结构,但配体结合腔内的氨基酸在两个位置上不同,且ERβ的配体结合腔比ERα小约20%,这可能是导致不同配体选择性、亲和力以及药理学作用的原因。F区是由42个氨基酸残基组成的,其是激活转录以及发挥雌激素药物作用的必需组分[4]。

  2、 ERβ的生理应用及作用机制

  在过去的几年中,ERβ已被证明在体内存在于卵巢、肾脏、脑、结肠等组织中并参与多种生理和病理活动。先前人们的研究更多地聚焦于ERβ与前列腺癌、乳腺癌、结肠癌以及心脑血管疾病等的关系,近期相关的研究表明,利用ERβ基因也能给肌腱病、哮喘症、肥胖症等疾病带来希望。ERβ的生理作用往往涉及多个靶点,与很多疾病的病因、发病机制及各系统间的相互关系十分复杂,本文选取了其对应的机制来进行阐述。

  2.1、 癌症

  乳腺癌(breast cancer)是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤,其发病率会随着年龄增长而增加,其中80%发生在50岁以上的妇女中[8]。约70%的乳腺癌都是雌激素依赖性的,当缺乏依赖的激素时肿瘤会消退[9]。ERα和ERβ对乳腺组织有截然不同的影响:ERα促进癌细胞的生长和增殖,而ERβ则抑制肿瘤增殖分化并促进凋亡[10]。因此,利用ERβ基因治疗乳腺癌是一种有效治疗方案。使用20nmol/L的ERβ激动剂二芳基丙腈(C15H13N2,DPN)处理三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)细胞,实验结果显示肿瘤细胞的增殖和迁移率显着减少,而将ERβ敲除则可导致增殖现象的发生[11]。Song等[12]将ERβ转入乳腺癌细胞的线粒体,形成线粒体ERβ(mito ERβ),在动物模型中mito ERβ的过表达抑制了TNBC细胞和肿瘤块的增殖,其激活了氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)系统从而抑制了TNBC细胞的增殖。Anestis等[13]研究发现ERβ基因可增加TNBC中雄激素受体(androgen receptor,AR)的抑制剂恩杂鲁胺的敏感性,而AR却对TNBC具有促进作用,从而增强抗肿瘤作用;ERβ可间接通过抑制PI3K/AKT信号转导途径来降低AR的活化,也可直接在MDA-MB453细胞或人组织样品中与AR形成异二聚体,阻止形成同源二聚体。

  图1 ERα和ERβ的结构域[7]

  前列腺癌(prostate cancer,PC)是发生在前列腺上皮的恶性肿瘤,其发病率与种族、地理位置、性活动、饮食习惯和遗传因素等有关[14]。ERβ因其可减少癌细胞增殖的特性正在成为化学预防前列腺癌的潜在目标。Colciago等[15]测定了人前列腺癌细胞Rv1慢性暴露于ERβ选择性配体DPN、3β-阿多醇(前列腺中的内源性配体)等之后的细胞增殖率,发现3β-阿多醇可以通过ERβ抑制前列腺癌的扩增。ERβ和锌指homeobox 3(ZFHX3)抗体联用可调节小鼠前列腺发育并抑制前列腺肿瘤的发生,在LNCaP和C4-2B等前列腺癌细胞系中,ERβ可明显抑制肿瘤活性[16]。研究发现薯蓣皂甙(dioscin)可通过强氢键和疏水作用对ERβ产生强烈的亲和作用,激活ERβ基因从而发挥强效的抗前列腺癌活性[17]。

  结直肠癌(colorectal cancer,CRC)虽然扩散缓慢,可以通过物理检查早期诊断出来,但是目前的预防工作仍不完善。结直肠癌具有较高的死亡率,绝经前女性患CRC的风险远低于男性[18],男性患CRC的总风险比女性高60%[19]。但是女性绝经后该风险迅速提升,多种证据表明雌激素是这种保护作用的基础。Williams等[20]发现ERβ基因缺失影响CRC肠癌模型中肿瘤的形成,并且使用激动剂二芳基丙腈(DPN)后分别使动物模型中雄性和雌性小鼠的肠肿瘤发生减少了39%和36%。ERβ的缺失会加剧CRC造成的肠道微生物群多样性的减少,从而影响免疫系统疾病和代谢功能。实验表明ERβ有助于肠道微生物组生长,可以减少CRC的增殖[21]。Zhao等[22]发现从中草药黄芪中提取的成分毛蕊花素通过调节ERβ介导的IGF-1R、PI3K/Akt信号转导途径和mi R-95的表达,在体内和体外都可对CRC细胞的增殖发挥抑制作用。

  ERβ及其激动剂在治疗癌症时,其机制是可以通过激活肿瘤细胞分泌肿瘤坏死因子α(TNFα)来抑制肿瘤生长[23]。在CRC中ERβ被认为是保护因子,其通过上调MLH1基因的表达,并与体内外的5-氟尿嘧啶(5-FU)结合,对CRC肿瘤的增殖起抑制作用,还可通过p53信号调节DNA修复,通过调节G1期细胞周期基因来减少结肠癌细胞的细胞增殖[24]。ERβ通过抑制PI3K、p45Skp2、c-myc和cyclin E等关键致癌基因,提高细胞抗肿瘤活性,并提高抗增殖基因如PTEN、FOXO3、KLF5、p21WAF1、CDKN1A和p27Kip1的表达来减缓肿瘤细胞的增殖[25]。

  2.2、 心血管疾病

  根据世界卫生组织的统计数据,男性的心脑血管疾病发生率远高于绝经前的女性,但是女性的这种优势会随着年龄的增长而下降,并且在绝经后发病率会急剧上升。研究证明心脑血管的疾病与体内的雌激素水平有关,这也说明ERβ可作为心血管系统的保护剂。

  心肌肥厚(cardiac hypertrophy)是指心脏为适应多种刺激而造成的心肌细胞体积、重量增加,其会造成包括心肌细胞肥大、心肌间质细胞增殖以及心脏细胞外基质改建等多方面的改变[26]。Tsai等[27]在H9C2心肌细胞和新生大鼠心室肌细胞(NRVM)中建立了ERβ基因表达系统,该研究通过蛋白质印迹、肌动蛋白染色和活化T细胞核因子(nuclear factor of activated T cells,NFAT)易位等发现异丙肾上腺素通过钙调神经磷酸酶诱导心脏肥大,而ERβ可通过降低异丙肾上腺素而抑制心肌细胞肥大。在人体中,血管紧张素II(AngII)间接和直接地刺激心脏肥大,AngII刺激转化生长因子β在肌细胞表达,通过TAK1激酶激活P38α酶,抑制KLF15表达,而KLF15的转录因子具有抗肥大作用,雌激素通过ERβ起作用抑制AngII的活性[28]。过表达的ERβ抑制了亮氨酸拉链和无菌α基序激酶(leucine zipper-and sterileαmotif-containing kinase,ZAK)并有效地抑制了p-JNK、p-p38、c-Jun和GATA-4等的水平,其还抑制E3 ligase-casitas B-lineage lymphoma(CBL)的分泌并且减少其和CBL-phosphoinositide 3-kinase(PI3K)的结合,以防止PI3K降解,从而抑制由ZAK诱导的心肌肥大和损伤[29]。

  心力衰竭(heart failure,HF)是心肌重塑的进行性疾病,其特征是心力衰竭患者心脏受损,导致收缩和舒张功能以及循环充血功能减弱[30]。Iorga等[31]发现使用雌激素可以通过激活ERβ挽救心力衰竭。实验中通过横向缩窄雄性大鼠的主动脉诱导严重的HF,当射血分数(EF)达到约35%时,使用ERβ的激动剂持续治疗10 d,结果表明雌二醇(E2)通过ERβ具有治疗严重HF的功效。Pelzer等[32]发现,ERβ基因缺失的雌性小鼠与野生型相比会加重心力衰竭症状,并导致心肌梗死从而死亡率升高。

  在保护心血管方面,ERβ的作用机制是其可增加细胞内的Notch1的水平,而Notch1的过表达可以显着减少内皮细胞中的TNFα的促凋亡效应[33]。其保护部分还归功于通过激活血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和环氧合酶2来刺激血管生成,抑制血管纤维化,恢复血液动力学参数。过表达的ERβ有效地抑制了ZAK、p-JNK、p-p38、c-Jun和GATA-4等的水平,从而保护心肌避免损伤[34]。

  2.3、 其他疾病

  肌腱病是由重复的手势和运动引起的肌肉骨骼疾病,被认为是肌肉过度使用,反复强烈牵拉引起的综合征。Hsieh等[35]发现利用雌激素和ERβ可以调节治疗病变的肌腱。他们构建了大鼠肌腱病模型,分离培养原代肌腱细胞,进行免疫荧光和TUNEL评估。结果发现,在经历机械负荷和雌激素缺乏下的肌腱细胞通过上调ERβ的水平和诱导细胞凋亡而加剧疾病。动物实验中长期给药DPN可以恢复10种因卵巢切除术而引起的骨和骨髓中m RNA的异常表达[36]。ERβ相关的细胞凋亡对肌腱病变的发病机制至关重要,这些发现可能有助于开发针对肌腱相关疾病中靶向ERβ信号转导途径的新型药理学疗法。

  肥胖症主要是因为热量摄入多于消耗或脂肪代谢紊乱而导致多余热量以脂肪形式储存于体内而造成肥胖。肥胖增加了患高血压、糖尿病、脂肪肝、骨关节疾病,甚至癌症等的风险,其与死亡率也呈正线性关系。目前临床上缺乏可靠的抗肥胖药物,大多数药物依靠引诱患者的饱腹感来降低体重,这种方法无法长时间保持体重减少,并且存在许多副作用。经验证,通过ERβ基因治疗肥胖症是一种可行的方法。动物实验发现切除卵巢8周后,OVX大鼠体重明显增加,同时内脏脂肪沉积,造成大鼠肥胖[37]。González-Granillo等[38]对未切除卵巢的雌性小鼠进行高脂肪喂食,同时使用ERβ选择性配体4-[2-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-吲哚-3-基]苯酚(DIP)进行生理干预,并对小鼠体内ERβ受体靶点选择性激活。检测发现DIP可通过减少雌性小鼠肝脏、皮下脂肪组织(SAT)和内脏脂肪组织(VAT)的脂质储存而显着降低小鼠体重,并无需调整小鼠食量和活动量[39]。ERβ基因治疗肥胖症的作用机制是ERβ及其选择性配体可以将前脂肪细胞和前体干细胞重新编码转化成为棕色脂肪组织,并且可以增加线粒体活动,而增加棕色脂肪组织是治疗肥胖症的最佳治疗方法,其能消耗大量的能量,从而减轻体重[39]。

  哮喘是一种常见的慢性气道炎症,涉及多种细胞及细胞组分。炎症导致肺部黏液积聚,气道进一步缩小,引起呼吸困难和其他并发症的发作[40],哮喘的标志性特征是持续性炎症促进气道平滑肌(ASM)细胞增生。Ambhore等[41]使用血小板衍生生长因子(PDGF)、17β-雌二醇、ERα和ERβ、GPR30的激动剂分别刺激原代人ASM细胞,并使用MTT法测定增殖变化。实验结果显示,PDGF显着促进了哮喘细胞ASM的增殖,而ERβ的激活可以抑制PDGF诱导的MAPK和PI3K信号通路增殖,从而抑制哮喘细胞ASM增殖,起到治疗哮喘的作用。使用10 nmol/L雌激素刺激气管模型,结果显示可以使人气道平滑肌松弛,诱导支气管扩张,表明雌激素对气道收缩具有保护作用[42]。治疗哮喘的作用机制是ERβ对炎症过程中的P2X3受体具有抑制作用,而P2X3受体的激活则促进炎症的发生。此外利用ERβ基因还可抑制P2X3受体在初级感觉神经元中的表达和功能,减轻炎症中的疼痛感知[43]。

  3、 结语与展望

  在体内ERβ基因既能上调MLH1、Notch1等的水平,也能抑制P2X3受体、MAPK和PI3K信号通路,因其特殊的生理作用而被运用于心血管疾病、癌症、肌腱等疾病的治疗。因此,需要进一步开展ERβ作用的分子机制研究,开发出更多以ERβ为靶点的选择性受体调节剂(SERM),使ERβ在正常生理和病理治疗过程中发挥更大的作用。但是,雌激素疗法也是一把双刃剑,运用得当才能治愈疾病。例如ERβ并不是对所有的癌症都有效的,对于膀胱癌(BCa)ERβ基因则会通过改变miR-92a介导的DAB2IP信号来增加BCa细胞的增殖和侵袭[44]。使用前还需要确定ERβ激素疗法中的最低起效量,因为激素的使用往往是一个信号放大的过程,如果超出一定的使用剂量反而会导致诱发癌症的风险大幅增加。所以,需将ERβ的作用机制与疾病的发病机制融会贯通,并且对症下药才能发挥雌激素疗法的功效。

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