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p73基因多态性与多种肿瘤的关联分析
发布时间:2018-06-25
摘要

  随着人类对肿瘤研究的不断深入, 人类对候选抑癌基因p73基因也进行了深入研究, 其作用机制在不断地被挖掘与证实。与此同时, p73其基因多态性与多种肿瘤的相关性也得到了广泛关注, 本文主要对近年的研究报道进行综述, 为人类对抗与治疗恶性肿瘤提供理论依据。
p73基因多态性
 
  1、p73基因概述

  p73基因与p53基因具有同源性, 于1997年筛选胰岛素介导的细胞信号转导因子时, 被Kaghad等研究者偶然发现, p73基因有13个内含子和14个外显子, 其主要功能结构包括转录活化区 (TAD区) 、C端寡聚区 (OD区) 及中央功能区 (DBD区) 。p73基因的启动子p1转录生成的异构体统称为TA-p73, 主要包括α、β、γ、θ、δ、ζ、ε、η1和η9种异构体;启动子p2所产生的异构体统称为ANp73, 包括△N′p73、△Np73、△Ex2/3p73与△Ex2p73。p73基因的第2个外显子的第4与第14位上有2个自然关联的鸟嘌呤与腺嘌呤以及胸嘧啶与胞嘧啶双核苷酸相互置换的多态性区域, 影响着p73基因的表达。

  p73基因与p53基因所编码的蛋白质结构与功能上差异不大, 都具有激活靶基因、抑制细胞生长、促进肿瘤细胞凋亡等功能。p73基因至少有19个单核苷酸多态性, 启动子的3个变异体无生物学意义, 而位于外显子部位的p73 4G14C-4A14T基因多态性则有影响作用, 这可能与p73 4G14C-4A14T双核苷酸多态性的位置正好处于启动子AUG上游的外显子相关, 随着近期研究的深入发展, p73 4G14C-4A14T基因多态性与肿瘤相关性的研究得到了飞速发展[1-2]。

  有研究者通过对8 148例肿瘤患者与8 150例健康对照进行26项独立研究, 对研究结果进行Meta分析, 结果显示, 携带p73基因多态A-T等位基因的试验组患结肠癌、直肠癌、宫颈癌及头颈部肿瘤等恶性肿瘤的危险性明显升高[3]。通过进一步分析发现, p73基因多态性与白种人肿瘤易感性具有相关性。另有研究者通过对6 635例肿瘤患者与健康对照7 378例进行23项研究, 对研究结果使用Meta分析, 再一次证实了p73基因G4C14-A4T14多态性与欧洲白种人和亚洲黄种人的结肠癌与直肠癌潜在发病危险具有一定的相关性[4]。LIU等[5]通过对8 017例肿瘤患者与1 610例健康对照进行27项独立研究, 对研究结果进行Meta分析, 结果显示, p73基因G4C14-A4T14多态AT/AT基因型携带者患癌风险显着升高;如若按照种族进行分层分析研究, 结果表明AT/AT基因型会使白种人和亚洲人种的肿瘤发病风险显着上升, 对美国人与日本人的作用尤为明显;而依据肿瘤类型进行分层分析, 结果发现AT/AT基因型会使结肠癌、直肠癌、头颈部肿瘤癌变等癌症的发病风险显着增加。多项研究均显示p73基因的多态性与多种肿瘤疾病的生成、发展以及预后存有一定的相关性。以下将进行进一步的归纳与阐述。

  2、p73基因多态性与消化道肿瘤的相关性

  2.1、p73基因多态性与结直肠癌的相关性

  p73基因G4C14-A4T14多态性与结直肠癌相关性的研究报道较为常见。有研究报道p73基因G4C14-A4T14多态性与该地区人口结直肠癌发病概率的相关性研究发现, 携带AT/AT、GC/AT基因的人群患结直肠癌的可能性明显高于其他人群[6]。HAMAJIMA等[7]报道中以日本人为研究对象, 研究其p73基因G4C14-A4T14多态性与结直肠癌发病率的相关性, 得出结论为p73基因G4C14-A4T14多态性与结直肠癌发病率无显着相关性。PRABHU等[8]研究发现, 所携带的AT/AT基因的纯合子会使该地区结直肠癌的发病概率显着上升;同时, 还证明携带AT等位基因的结直肠癌患者预后效果较好。采用相同的研究方法, 对突尼斯人却得到了不一样的结果。另有研究报道发现, 携带AT/AT基因的患者比携带GC/AT或GC/GC基因的患者其预后效果较差[5]。王丽等[9]研究报道表明, AT/AT基因纯合子可以明显提高结直肠癌的发病风险, 差异有统计学意义, Meta分析结果说明p73 4G14C-4A14T基因多态性与结直肠癌发病风险之间有明显相关性, 表明携带p73 4G14C-4A14T基因多态性是结直肠癌发病的重要因素。

  2.2、p73基因与胃癌的相关性

  SHAO等[10]通过研究分析杂合型p73胃癌患者的组织发现, p73基因LOH的发生率可达到37.5%, 但并未发现有突变情况。KANG等[11]通过分析75例胃癌患者组织标本以及5个胃癌细胞系, 结果表明健康胃黏膜组织中p73基因的表达为单等位基因表达, 而在胃癌癌变组织中p73基因的表达为双等位基因表达, 提示组织中p73基因的变化是在组织细胞癌变之后的继发性基因变化。除此之外, 国内研究者采用大量的实验数据与临床观察发现, p73基因是胃癌, 特别是肠型胃癌发病的基因靶点, 作为胃癌肿瘤病变的起始基因改变, p73基因的大量表达, 甚至是过表达可能直接参与胃癌肿瘤细胞的增殖、浸润以及转移等过程[12]。张伟华等[13]使用两双相对引物的PCR法研究我国西北地区人群患胃癌风险率与p73 4G14C-4A14T双核昔酸多态性的相关性, 结果表明p73基因G4AGC/GC纯合子基因型与我国西北人群胃癌, 特别是弥漫型胃癌的高发风险具有相关性。

  2.3、p73基因与肝癌的相关性

  DENG等[14]研究发现, p73基因与肝炎病毒蛋白具有一定的相互作用关系, 同时, 受到肝炎病毒蛋白的调控。WU等[15]研究报道指出, 在恶性肿瘤细胞中, p73 A与AT基因型p73的转录机制已被确认, 提示p73A是HCC恶性肿瘤表现型中的一个重要因素, 并提出在HCC病理标本中, p53基因的失活与p73mRNA的表达上调具有显着的相关性, 不仅证明了p73A为HCC恶性表型中的一个重要因素, 也推测p73基因在肝癌病变中的可能作用机制, 即直接参与到肝炎病毒蛋白质的相互作用中。ZEKRI等[16]研究报道发现, 在丙型肝炎病毒相关性肝癌肿瘤细胞的研究中发现, p73基因的mRNA及蛋白在肝癌组织中表达量很高, 但利用直接测序法对其产物进行检测, 检测结果提示没有发现p73基因的突变。p73基因以高表达方式及与肝炎病毒蛋白质相互作用的方式参与到了肝癌的整个发展过程中。并且, 随着科学研究的不断深入, 研究者们也提出了血清p73抗体的发现可能成为早期发现肝癌病变的一项重要标志物, 也为治疗肝癌开辟了一条新的思路与途径。

  2.4、p73基因多态性与其他消化道癌症之间的相关性

  CHEN等[17]在对p73基因多态性的研究过程中发现, 相对于食管癌患者的AT/AT基因型, 健康对照组的AT/AT基因型百分比为其9倍, 即比例为1∶9, 说明AT/AT基因型可能不易患食管癌, 这对临床诊断具有较大的意义。葛晖等[18]以河北省食管癌患者为研究对象, 使用限制性片段长度多态性聚合酶链反应 (PCR-RFLP) 技术分析探讨了p73基因与食管癌和贲门癌易感性的相关性, 结果发现, p73G4C14-A4T14基因多态性中, GC/AT基因型可使该地区食管癌高发人群中无家族消化道癌症史人群患贲门癌的患癌风险显着增加。WEISSMUELLER等[19]通过使用腺病毒诱导过分表达的p73蛋白治疗法对p53抵抗的AsPC-1胰腺癌细胞株进行干预实验, 结果发现p73蛋白能够有效激活p53的相关目标基因———p53AIPl的表达量增加, 最终促进细胞凋亡, 提示在临床上或许可以使用p73作为抗癌药治疗野生型Tp53抵抗型的胰腺癌, 或许会有出人意料的效果。

  3、p73基因多态性与妇科恶性肿瘤的相关性

  3.1、p73基因多态性与宫颈癌的相关性

  宫颈癌是妇科癌症中较为常见的一种, 其发生与形成受到多种因素及基因共同作用。目前较为公认的诱发因素之一是人乳头瘤病毒 (HPV) 的感染, 但其具体的发病机制还有待于进一步的研究。有研究报道也曾提出, p73基因对HPV相关宫颈癌的致病过程具有一定的生物效应。HU等[6]通过研究发现, 在宫颈癌患者癌变组织中p73基因的表达量较高, 推测可能原因是HPV感染细胞后, PRB蛋白与HPV E7结合, 促使E2F1 (存在于E2F1/PRB复合物中) 广泛释放, 导致其直接诱导p73基因的表达, 造成宫颈癌患者p73基因表达量显着增加。ZHANG等[20]研究报道发现, 在宫颈鳞状细胞癌组织中, TAp73表达量较高的患者占30.8%, 且对放疗敏感, 存活率较其他几组高;△Np73表达量较高的患者占41.0%, 且△Np73的表达量与放射治疗不敏感、病情复发和不良预后等具有显着的关系。随后的研究还发现, p73基因的多态性也与宫颈癌的发病等因素具有相关性。孙玲玲等[21]在2012年的研究报道中采用PCR-CTPP技术结合直接测序法检测皖南地区汉族妇女p73基因多态性与宫颈癌发病风险之间的相关性, 结果提示, 在对照组与病例组中p73基因G4C14-A4T14多态性与宫颈癌发病风险具有一定的关系。

  3.2、p73基因多态性与乳腺癌的相关性

  LAI等[22]研究发现, p73基因G4C14-A4T14基因型分布频率在试验组与对照组之间差异无统计学意义, 推断p73G4C14-A4T14基因多态性对日本人群患乳腺癌概率无显着影响。周鑫等[23]对170例原发性乳腺癌患者p73G4C14-A4T14基因多态性进行检测, 结果发现, p73G4C14-A4T14基因多态性与三阴性乳腺癌发生率具有显着的相关性, 且研究表明携带有GC/GC基因型的乳腺癌患者预后效果较不理想。

  4、p73基因多态性与肺癌的相关性

  XIAO等[24]研究发现, p73 G4C14-A4T14基因多态性与肺癌发病率无明显相关性;LI等[25]对p73基因G4C14-A4T14多态性与非西班牙白人肺癌发病率的相关性研究表明, AT/AT、GC/AT型基因对肺癌的发病风险上升具有显着的作用;而HU等[26]研究报道表明, AT/AT、GC/AT型基因对肺癌的发病风险具有显着的降低作用。王丽等[27]2011年采用Meta分析, 系统评价p73G4C14-A4T14基因多态性与肺癌易感性的关系, 结果显示p73 G4C14-A4T14基因多态性与肺癌发病风险之间无明显相关性, 表明携带p73G4C14-A4T14多态性不会增加肺癌的发病风险。近年来对于p73G4C14-A4T14基因多态性与肺癌发病率相关性的研究报道较多, 但结果均不一致, 导致以上不均一研究结果的原因较多, 还需要进一步的深入研究。

  5、结论

  随着癌症肿瘤研究的不断深入, 人类对p73基因也进行了深入研究, 其作用机理在不断被挖掘与证实, 同时, p73基因多态性与多种肿瘤的相关性也得到了广泛关注。作者认为下一步的研究工作不仅要通过大量的临床试验数据以及资料分析p73基因多态性在多种肿瘤发病中的作用机制, 同时, 也需要进一步研究p73基因多态性的角度来解决肿瘤的预防及治疗工作, 从而造福全人类。

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